Resultados de Eficácia Comprimido Em estudo realizado nos Estados Unidos, com o objetivo de avaliar a eficácia do meloxicam em pacientes com osteoartrite de joelho ou quadril em fase de agudização, 47,7% e 55,8% dos pacientes relataram melhora dos sintomas com meloxicam 7,5 mg e 15 mg, respectivamente. Esta melhora foi semelhante à observada com o comparador ativo diclofenaco de sódio 50 mg, duas vezes ao dia e superior ao placebo. A redução das pontuações de WOMAC globais foi de aproximadamente 15 e 20 pontos, sendo que o principal componente a contribuir para esta redução foram as pontuações de dor, com redução de 3,5 e 4,5 pontos, para meloxicam 7,5 e 15 mg, respectivamente. Referência Bibliográfica Yocum D, Fleischmann r, Dalgin P, Caldwell J, Hall D, Roszko P. Safety and Efficacy of Meloxicam in the Treatment of Osteoarthritis. Arch Intern Med 160, 2947-2954, 2000. ISSN. Injetável Em artigo de revisão das propriedades farmacológicas e clínicas de meloxicam injetável, os autores destacam diversos estudos realizados na Alemanha onde se pode concluir que a administração intramuscular de meloxicam parece ter um início de ação mais rápido que a administração oral em quadros reumáticos inflamatórios agudos melhora da dor induzida pelos movimentos - 43,5% dos pacientes que tomaram meloxicam IM, na primeira hora, início da ação analgésica – 90% dos pacientes na primeira hora. A tolerabilidade local do meloxicam intramuscular foi boa, tanto em voluntários sadios, como em pacientes, em especial pela mensuração da creatinina fosfoquinase 56% dos pacientes com piroxicam 20 mg IM tiveram elevação da enzima, contra nenhuma elevação no grupo a que foi administrado meloxicam 15 mg IM. Meloxicam intramuscular também foi superior a outros antiinflamatórios injetáveis em relação à tolerabilidade local. Referência Bibliográfica Euller-Ziegler L, Velicitat P, Bluhmki E, Tuerck D, Scheuerer S, Combe B. Meloxicam A Review Of Its Pharmacokinetics, Efficacy And Tolerability Following Intramuscular Administration. Inflamm Res 50 Suppl 1, S5-S9, 2001. ISSN. Características Farmacológicas Farmacodinâmica Meloxicam é um anti-inflamatório não-esteroidal AINE pertencente à classe do ácido enólico, que nos estudos farmacológicos em animais apresentou propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Meloxicam demonstrou potente atividade anti-inflamatória em todos os modelos clássicos de inflamação. Um mecanismo de ação comum para os efeitos acima descritos é a inibição, pelo meloxicam, da biossíntese das prostaglandinas, conhecidos mediadores da inflamação. A comparação entre a dose ulcerogênica e a dose anti-inflamatória eficaz, realizada em modelos adjuvantes de artrite em ratos, confirmou uma margem terapêutica superior à dos anti-inflamatórios nãoesteroidais AINEs de referência em animais. In vivo, meloxicam inibiu a biossíntese de prostaglandinas mais intensamente no local da inflamação do que na mucosa gástrica ou nos rins. Supõe-se que essas diferenças estejam relacionadas à inibição preferencial da COX-2 em relação à COX1 e acredita-se que a inibição da COX-2 promova os efeitos terapêuticos dos AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 constitucional possa ser responsável pelos efeitos colaterais gástricos e renais. A inibição preferencial da COX-2 pelo meloxicam foi demonstrada in vitro e ex vivo, em vários testes. No estudo com sangue total humano, meloxicam demonstrou inibir, seletivamente, a COX-2 in vitro. Meloxicam 7,5 e 15 mg demonstrou uma inibição maior da COX-2 ex vivo, como demonstrado por uma maior inibição da produção de PGE2 estimulada por lipopolissacáride COX-2 em relação à produção de tromboxano no sangue coagulado COX-1. Esses efeitos foram dose-dependentes. Nas doses recomendadas, meloxicam mostrou não ter efeito sobre a agregação plaquetária nem no tempo de sangramento ex vivo, enquanto a indometacina, diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno inibiram, significativamente, a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento. Estudos clínicos demonstraram uma incidência menor de eventos adversos gastrintestinais p. ex. dispepsia, vômitos, náusea e dor abdominal com meloxicam 7,5 e 15 mg em relação a outros AINEs. A incidência de relatos de lesão perfurativa do trato gastrintestinal superior, úlceras e sangramentos associados ao meloxicam é baixa e dependente da dose. Não há estudo único com poder adequado para detectar diferenças estatísticas na incidência de eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior, tais como perfuração gastrintestinal, obstrução ou sangramento, entre meloxicam e outros AINEs. Realizou-se uma análise conjunta de 35 estudos clínicos envolvendo pacientes tratados com meloxicam com indicação para osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante. O tempo de exposição ao meloxicam nesses estudos variou de 3 semanas a um ano a maioria dos pacientes foi admitida em estudos de um mês. Quase a totalidade dos pacientes participaram de estudos que permitiam o recrutamento de pacientes com história anterior de perfuração gastrintestinal, úlceras ou sangramentos. A incidência de perfuração do trato gastrintestinal superior, obstrução ou sangramento POS clinicamente significativo foi avaliada retrospectivamente, seguida de uma revisão cega independente. Os resultados estão na tabela a seguir. Risco cumulativo de perfuração, obstrução e sangramento POS para meloxicam 7,5 mg e 15 mg a partir de estudos clínicos realizados pela Boehringer Ingelheim em comparação ao diclofenaco e ao piroxicam estimativas de Kaplan-Meier. Tratamento Dose diária Dias Pacientes POS Risco % Intervalo de confiança de 95% Meloxicam - - - - - 1 a 29 1 a 29 9636 2 0,02 0,00 - 0,05 30 a 90 551 1 0,05 0,00 - 0,13 15 mg 1 a 29 2785 3 0,12 0,00 - 0,25 30 a 90 1683 5 0,40 0,12 - 0,69 91 a 181 1090 1 0,50 0,16 - 0,83 182 a 364 642 0 0,50 - Diclofenaco 1 a 29 5110 7 0,14 0,04 - 0,24 100 mg 30 a 90 493 2 0,55 0,00 - 1,13 Piroxicam 1 a 29 5071 10 0,20 0,07 - 0,32 20 mg 30 a 90 532 6 1,11 0,35 - 1,86 Farmacocinética Absorção Comprimido Meloxicam é bem absorvido pelo trato gastrintestinal, o que é refletido por uma alta biodisponibilidade ao redor de 90% após administração oral. A extensão de absorção do meloxicam após administração oral não é alterada pela ingestão concomitante de alimento ou pelo uso de antiácidos inorgânicos. A linearidade da dose foi demonstrada após administração oral na faixa de dosagem de 7,5 mg a 15 mg. A concentração plasmática máxima mediana é atingida dentro de 5 a 6 horas após a administração de uma única dose do comprimido de meloxicam. Após doses múltiplas, o estado de equilíbrio é obtido dentro de 3 a 5 dias. A administração única diária proporciona concentrações plasmáticas médias variando de 0,4 - 1,0 mcg/ml para doses de 7,5 mg e de 0,8 - 2,0 mcg/ml para doses de 15 mg, respectivamente Cmín e Cmáx no estado de equilíbrio, correspondentemente. A concentração plasmática máxima média de meloxicam no estado de equilíbrio é atingida dentro de 5 a 6 horas. O tempo médio para o inicio da ação é de 80 a 90 minutos após a ingestão. Injetável Meloxicam é completamente absorvido após administração A biodisponibilidade relativa em relação à administração por via oral é de quase 100%. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose na substituição do tratamento via pela via oral. Após a administração de 15 mg, a concentração plasmática de pico ao redor de 1,6-1,8 µg/ml é alcançada em, aproximadamente, 1h a 96 minutos. Foi demonstrada linearidade de dose após administração no intervalo de doses de 7,5 a 15 mg. O tempo médio para o início da ação é de 80 a 90 minutos após a aplicação. Distribuição Comprimido Meloxicam liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina 99%. Meloxicam penetra no líquido sinovial onde atinge, aproximadamente, metade da concentração plasmática. O volume de distribuição após administração de múltiplas doses orais de meloxicam 7,5 mg ou 15 mg fica em torno de 16 litros, com coeficientes de variação entre 11 a 32%. Injetável Meloxicam liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina 99%. Meloxicam penetra no líquido sinovial onde atinge aproximadamente metade da concentração plasmática. O volume de distribuição é baixo, aproximadamente 11 litros após administração ou e mostra variação da interindividual da ordem de 7 – 20%. Biotransformação Meloxicam passa por extensa biotransformação hepática. Identificam-se na urina 4 diferentes metabólitos, todos farmacodinamicamente inativos. O principal metabólito, 5’-carboximeloxicam 60% da dose, é formado pela oxidação de um metabólito intermediário 5’-hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor quantidade 9% da dose. Estudos in vitro sugerem que CYP 2C9 exerce um importante papel nessa via metabólica, com uma pequena contribuição da isoenzima CYP 3A4. A atividade da peroxidase do paciente é provavelmente responsável pelos outros 2 metabólitos, estimados em 16% e 4% da dose administrada, respectivamente. Eliminação Meloxicam é excretado, predominantemente, na forma de metabólitos na mesma proporção na urina e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada de forma inalterada nas fezes, enquanto apenas traços do composto inalterado são excretados na urina. A meia-vida de eliminação média varia entre 13 e 25 horas após administração oral. A depuração plasmática total fica em torno de 7 – 12 ml/min, para doses únicas administradas oralmente. Linearidade/não linearidade O meloxicam apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica de 7,5 mg a 15 mg após administração oral ou intramuscular. Populações Especiais Pacientes com insuficiência renal/hepática A insuficiência hepática e a insuficiência renal leve não interferem significativamente na farmacocinética de meloxicam. Pacientes com dano renal moderado tiveram a depuração total da droga significativamente aumentada. Em pacientes com falência renal terminal foi observada uma diminuição da ligação a proteínas. Na insuficiência renal terminal, o aumento do volume de distribuição pode resultar em uma maior concentração de meloxicam livre. Idosos Pacientes idosos do sexo masculino apresentaram parâmetros farmacocinéticos médios semelhantes aos de pacientes jovens também do sexo masculino. Pacientes idosas do sexo feminino mostraram aumento nos valores de AUC e tempo de meia-vida de eliminação mais longo comparados àqueles de pacientes jovens de ambos os sexos. A depuração plasmática média no estado de equilíbrio foi discretamente menor nos indivíduos idosos do que a relatada nos indivíduos jovens.